بیماری اس ام ای - SMA (Spinal Muscular Atrophy)

بیماری SMA (Spinal Muscular Atrophy):

بیماری  SMA یا آتروفی عضلانی نخاعی گروهی از اختلالات ژنتیکی است که در آن فرد به دلیل از بین رفتن سلول های عصبی در نخاع و ساقه مغز نمی‌تواند حرکت عضلات خود را کنترل کند. این یک بیماری عصبی و نوعی بیماری نورون حرکتی است. از جمله بیماری ها یی است که در مراکز پزشکی خیلی دیده میشود. در این بیماری عصب دهی از نخاع تحت تاثیر قرار میگیرد.

این بیماری جزو نوروپاتی های محیطی توارثی است یک بیماری ژنتیکی بوده و به صورت عصبی-نخاعی پیشرونده می‌باشد که با گذشت زمان شدت بیماری نیز افزایش می‌یابد. بروز این بیماری در دختران و پسران یکسان بوده و به صورت اتوزومی نهفته به ارث می‌رسد. در این مقاله به علائم بیماری اس ام ای در نوزادان و معرفی راههای درمان بیماری SMA می‌پردازم.

این بیماری به‌دلیل نقص و جهش در ژن SMN1 ایجاد می‌شود که مسئول ساخت پروتئینی به نام SMN است که در تمامی سلول‌های جانداران یوکاریوت وجود دارد و جهت زنده‌ماندن نورون‌های حرکتی ضروری است. میزان اندک این پروتئین در سلول‌ها، موجب از دست رفتن عملکرد طبیعی در سلول‌های عصبی شاخ قدامی نخاع شده و آتروفی عضلات را در پی دارد.

علائم بیماری SMA :

آتروفی عضلانی نخاعی انواع مختلفی دارد که بر اساس نوع آن، علائم بیماری به شکل‌های مختلف ظهور پیدا می‌کند.

برخی از این علائم عبارت‌اند از:

• ضعف و سستی دست‌و پا
• مشکلات حرکتی از قبیل نشستن و راه رفتن
• لرزش عضلات
• مشکلات مربوط به استخوان‌ها و مفاصل مانند بیماری اسکولیوز
• اختلال در بلع غذا
• اختلال در تنفس

روش تشخیص بیماری اس ام ایSMA :

وقتی کودک با علایم ضعف عضلانی مراجعه کند و در معاینه کودک رفلکس های تاندونهای عمقی وجود نداشته باشد لازم است به بیماری اس ام ای شک کرد.در مرحله بعد لازم است ابتدا آنزیم های عضلانی چک شود که دراین بیماری افزایش خفیفی دارند( بر خلاف دیستروفی عضلانی که بیش از ده برابر افزایش می یابد.).

در نوار عصب و عضله نمای خاصی از درگیری عصبی وجود دارد که می توان این بیماری را بهتر تشخیص داد.تشخیص قطعی بیماری  نیز با انجام آزمایش ژنتیکی برای بررسی ژن SMA می باشد.

تشخیص آتروفی عضلانی نخاعی یا بیماری  SMA:

از آنجا که آتروفی عضلانی نخاعی نوعی مشکل ژنتیکی است لذا از والدین ناقل دارای ژن معیوب به کودک منتقل می‌شود. از این‌ رو به کسانی که قصد بارداری دارند توصیه می‌شود در صورت داشتن هرکدام از موارد زیر، آن را با پزشک خود در میان بگذارند:

• داشتن فرزند مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی
• داشتن سابقه بیماری در خانواده
• داشتن سابقه این بیماری در خانواده همسر

پزشک ممکن است شما را برای آشنایی با خطرات احتمالی و انجام آزمایش به مشاور ژنتیک ارجاع دهد.

در صورت بارداری شانس ابتلا جنین به بیماری افزایش می‌یابد، از این‌ رو آزمایش‌ ها به‌منظور کشف خطر احتمالی برای جنین انجام می‌شود. همچنین ممکن است این آزمایش‌ ها پس از بارداری برای تشخیص بیماری SMA در کودکان و نوجوانان انجام شود.

نحوه به ارث رسیدن بیماری :

در بسیاری از مواقع در صورتی‌ که پدر و مادر هر دو دارای ژن معیوب باشند، کودک از بدو تولد به این بیماری مبتلا است.

پدر و مادر معمولاً خود مبتلا به این بیماری نیستند و فقط ناقل بیماری هستند. از ۴۰ الی ۶۰ نفر یک نفر دارای ژن معیوب است که عامل بیماری آتروفی عضلانی نخاعی است.

درصورتی‌که والدین ناقل باشند، احتمال موارد زیر وجود دارد:

• %۲۵ شانس کودک مبتلا  به آتروفی عضلانی نخاعی وجود دارد.
• %۵۰ شانس کودک ناقل ژن معیوب بدون ابتلا به بیماری وجود دارد.
• %۲۵ نیز شانس کودک سالم وجود دارد.

در برخی از موارد نادر آتروفی عضلانی نخاعی ممکن است به روش‌های دیگر انتقال یابد و ممکن است انتقال نیابد. درصورتی‌ که سابقه بیماری در خانواده وجود دارد و در این مورد نگرانی وجود دارد، توصیه می‌شود در این مورد با پزشک خود مشورت کنید

مشخصات بیماری:

بروز این بیماری یک به ده هزار است. این بیماری همبستگی داخل خانوادگی نشان میدهد. یعنی در یک خانواده علایم بیماری بچه ها خیلی نزدیک به هم و مشابه هم نشان داده میشود. توارث این بیماری اتوزوم مغلوب (AR) است اما میتواند توارث وابسته به x هم از خودش نشان دهد.

این بیماری 4 نوع مختلف دارد: 

1. نوع یک را به عنوان وردینگ هاف من میشناسند. از یک تا 6 ماهگی بروز میکند
2. نوع 2 از 6 تا 12 ماهگی بروز میکنه
3. نوع 3 را به عنوان گاگلبرگ ولندر میشناسند که از 12 ماهگی به بعد بروز میکنه
4. نوع 4 که میتواند در بزرگسالی خودش را  بروز دهد. معمولاً در سنین نوجوانی اتفاق می‌افتد و دارای عوارض خفیفی است.

کودکان مبتلا به نوع اول به‌ ندرت ممکن است بهبود یابند و به همین دلیل می‌ میرند. کودکان مبتلا به نوع دوم بهبود می‌یابند و می‌توانند به زندگی ادامه دهند. نوع سه و چهار نیز تأثیری در زندگی کودک ندارد.

مشخصات ژنتیکی بیماری:

• گروهی از بیماری های هتروژن از نظر بالینی و ژنتیکی
• الگوی اصلی وراثتی در این گروه اتوزومال مغلوب است اگرچه انواع نادر اتوزومال غالب و وابسته به x (مانندSBMA ) نیز وجود دارد.
• شیوع 1 در 10000 و فراوانی ناقلین 1:50
• جهش در ژن SMN1

مشخصات مولکولی بیماری:

• ژن درگیر در بیماری SMA ژنی است که به عنوان SMN میشناسند.
• 98 درصد کسانی که این بیماری را دارند اگزون 7 و 8 ژن SMN این افراد حذف می شود.
• عموما ما انسانها دو نوع ژن SMN روی هر کروموزوم خود داریم SMN1 و SMN2 .

SMN2 تشابه زیادی به SMN1 دارد و کپی هم هستند در صورتی که SMN2 کارایی زیادی ندارد ولی اگر SMN1 جهش پیدا بکند و تعداد نسخه SMN2 از 5 تا به بالا باشد میتواند بیماری را کمی خفیف تر بکند.

• ژن اصلی بیماری ژن SMN1 می باشد که در ناحیه ای ناپایدار از نظر کروموزومی، در 5q (بازوی بلند کروموزوم 5) قرار دارد.
• ژن SMN2 در اصل یک ژن کاذب است که 99 درصد تشابه و همولوژی با ژن SMN1 دارد. SMN1 در سمت تلومری و SMN2 در سمت سانترومری قرار دارد.
• تفاوت SMN1 و SMN2 به علت یک جهش خاموش و هم معنی TTC > TTT در اگزون 7 می باشد (هر دو کدون رمزکننده فنیل آلانین هستند) اما با این تغییر، یک تقویت کننده پیرایش غیرفعال شده و از پیرایش صحیح در محل اتصال اینترون 6 به اگزون 7 در SMN2 جلوگیری می شود.
• از ژن SMN2 صفر تا 5 نسخه پشت سرهم و به صورت آرایش cis در هر کروموزوم می تواند وجود داشته باشد که این نسخه ها اگرچه برای جبران نقص SMN1 در بیماران کافی نیستند، ولی بسته به تعداد نسخه های موجود، در تعدیل فنوتیپ بیماری نقش دارند.

• در همه انواع SMA با سن شروع در کودکی جهش ژن SMN1 نقش دارد که در 95 تا 98 درصد موارد به صورت حذف هموزیگوت اگزون 7 و 8 ژن می باشد.
• 1 تا 2 درصد بیماران به صورت هتروزیگوت مرکب بوده و دارای جهش نقطه ای در یک آلل SMN1 و حذف در آلل دیگر هستند.

یک ژنی کنار دست SMN وجود دارد به نام NAIP. طبق یک آمار گفته شده جهش در ژن NAIP در 45 درصد نوع یک بیماری و 20 درصد در نوع 2 و 3 بیماری دیده شده است.

نشان داده شده که در 4 درصد جمعیت افراد دو ژن SMN1 را به صورت سیس روی یک کروموزوم دارند به این معنی که افراد به جای داشتن یک ژن SMN روی هر کروموزوم خود، هر دو SMN1 را روی یک کروموزوم دارند. 2 درصد مبتلایان بیماری جهش های جدید یا de novo و نقطه ای دارند و 98 درصد حذف اگزون 7 و 8 در ژن SMN دارند

مشخصه اصلی بیماری:

• تحلیل سلول های شاخ قدامی نخاع
• هوش و تکوین ذهنی در این بیماران نرمال است (مانند بیماری CMT یا شارکوت ماری توث)
• مبتلایان به SMA اغلب نسبت به همسالان خود باهوش تر به نظر می رسند زیرا از انرژیی که نمی توانند صرف فعالیت فیزیکی و عضلانی نمایند، در تکامل و بهبود عملکرد هوشی خود بهره می برند و نیز به علت عدم توانایی در فعالیت های فیزیکی مانند سایر کودکان، اغلب طرف صحبت و ارتباط آنها بزرگسالان می باشند که این امر در پیشرفت و تکوین رشد ذهنی آنان مؤثر است
• گروه بیماری های SMA نادر هستند
• مشکلات قلبی در SMA وجود ندارد
• برخلاف شارکوت ماری توث که ضعف و تحلیل در عضلات دیستال رخ می دهد، در بیماری های SMA ( آتروفی عضلانی-نخاعی) و DMD (دیستروفی عضلانی دوشن) ضعف و تحلیل در عضلات پروگزیمال اتفاق می افتد.
• ژن NAIP احتمالا اثر تعدیل کنندگی در شدت بیماری دارد

انواع مختلف بیماری:

SMA نوع 1:

• نام دیگر: بیماری وردینگ_هافمن یا SMA شیر خوارگی
• اتوزومال مغلوب / شایع ترین فرم / شدیدترین فرم
• شایع در یهودیان Karaite
• بیشترین بررسی ها مولکولی و پاتولوژیک در مورد SMA بر روی این فرم انجام شده است.
• سن شروع بیماری از بدو تولد تا 6 ماهگی / هیپوتونی شدید و فقدان حرکات غیرارادی به علت تحلیل سلول های شاخ قدامی نخاع / سایر جنبه های تکوین طبیعی است / مرگ به علت ضعف ماهیچه های تنفسی تا 2 سالگی (ااغلب تا 12 ماهگی) / هوش نرمال است
• در SMA نوع یک در بعضی موارد مادر متوجه کاهش حرکات جنین در رحم می شود.
• برخلاف SMA2 و SMA3، در SMA1 همبستگی بالایی از نظر تشابه علائم بالینی افراد مبتلا در یک خانواده وجود دارد.

SMA نوع  2:

• نام دیگر: بیماری دوبوویتز (Dubowitz Disease)
• شدت کمتر و ملایم تر نسبت به SMA1
• شروع علائم در 6 تا 12 ماهگی با تظاهرات هیپوتونی و ضعف عضلانی
• کودکان مبتلا بدون کمک می توانند بشینند اما بدون کمک قادر به حرکت نیستند.
• پیشرفت بیماری نسبت به SMA1 کندتر بوده و بیماران معمولا تا اوایل بلوغ زنده می مانند.

SMA نوع 3 :

• نام دیگر: بیماری گاگلبرگ _ والندر
• سن شروع نسبت به دو فرم قبلی دیرتر است.
• تمام کودکان مبتلا می توانند به دو صورت محدود (25 متر و یا بیشتر) راه بروند اگرچه در سنین بالاتر نیازمند ویلچر خواهند بود (شبیه آنچه در DMD اتفاق می افتد).
• مدت بقا نسبت به دو نوع قبل بیشتر است اما متأثر از عفونت های تنفسی راجعه و اسکولیوز می باشد.
• SMA نوع 4 با شروع دیررس (در بزرگسالی) جزء تشخیص های افتراقی از ALS قرار می گیرد (علائم بالینی بیماری شبیه ALS است).
• فرمی از SMA در جمعیت Ryukyan ژاپن شایع بوده و با پاچنبری (club foot) و اسکولیوزیس همراه است

SMA نوع 4 :

• SMA نوع 4 به طور کلی پس از 35 سالگی رخ می دهد
• اگرچه علائم می تواند در اواخر نوجوانی ظاهر شود.
• علائم SMA در بزرگسالی خفیف‌تر است و ممکن است شامل لرزش دست و انگشتان، درد یا سنگینی عضلات، بی‌حسی و گرفتگی باشد.
• SMA نوع 4 به ندرت شامل اختلال بلع و تنفس که مشخصه SMA نوع 1 است می شود.

SMA وابسته به X :

• نام دیگر: SMAX2
• جهش ژن UBA1 در Xp11
• علائم شدید مادرزادی و در بدو تولد / ضعف و هیپوتونی شدید عضلانی / Areflexia (عدم وجود رفلکس) / آرتروگریپوز مادرزادی و انقباضات متعدد و تغییر شکل مفاصل / مرگ زودرس در اثر نارسایی شدید تنفسی ناشی از بد شکلی های قفسه سینه

سن بروز در فرم های متفاوت SMA:

• ISMA  : سن بروز علائم قبل از شش ماهگی
• IISMA   : سن بروز علائم 6 تا 12 ماهگی
• III SMA : سن بروز علائم بعد از 12 ماهگی و توانایی راه رفتن تا 25 متر
• IVSMA  : سن بروز در بزرگسالی

بیماری کندی یا SBMA:

وابسته به x بیماری SMA را میتوان به عنوان بیماری کندی یا SBMA (Spinal and Bulbar Muscular Atrophy) آتروفی عضلانی بصل النخاعی شناخت که نقص در گیرنده آندروژن است.

ژنی داریم به نام آندروژن رسپتور که سبب ایجاد گیرنده تستسترون در آقایان می شود، که تستسترون به آن متصل میشود و آقایان این صفت خاص را از خودشان نشان می دهند. علت 50 درصد کچلی ها در آقایان به علت نقص در همین گیرنده آندروژن است، حتی عمده سرطان پرستات شامل نقص در این گیرنده می باشد. یک توالی تکراری Gly (گلایسین) در این ژن وجود دارد و اگر این توالی بیشتر شود باعث سرطان و اگر کمتر شود باعث کچلی در آقایان میشود.

ژن گیرنده آندروژن در اگزون اول خود اگر افزایش توالی گلوتامینی (CGG ) داشته باشد هم گیرنده آندروژن میتواند از کار بی افتد و هم اینکه میتواند باعث یک بیماری عصب عضله شود، در صورتی که گیرنده آندروژن ربطی به عصب و عضله ندارد ولی افزایش تعداد تکرار گلوتامینی میتواند باعث این بیماری بشود. دلیل این عمل به خاطر اینکه گیرنده آندروژن یک نمونه از ژن در ژن است. در گیرنده آندروژن یک ژن دیگری هم وجود دارد که این ژن در قسمت عصب و عضله نقش دارد و این ژن سبب شده که این بیمارها این نوع بیماری را  از خودشان نشان دهند که به این بیماری کندی یا SBMA می گویند.

تشخیص بیماری SMA :

• الکترومیوگرافی، که اکنون با تست های مستقیم ژنتیکی جایگزین شده است.
• PND و تشخیص قبل از زایمان
• بررسی والدین از نظر ناقل بودن، بر مبنای تعیین تعداد ژن های SMN1 دارای حذف در اگزون 7 (که 95-97% علت بیماری را تشکیل می دهد) صورت می گیرد.
• تشخیص قبل از تولد مهم است زیرا به علت عدم وجود درمان مناسب، غربالگری پس از تولد دیگر سودمند نیست.

علت دشواری تفسیر داده ها:

• در بعضی موارد  جهش در ژن SMN به جای حذف اگزونی، جهش نقطه ای می باشد (پس در بررسی تعیین حذف اگزونی، مشخص نمی شود).
• 4% جمعیت عادی دارای 2 نسخه SMN1 به صورت آرایش cis بر روی یک کروموزوم هستند ( این امر تشخیص ناقل بودن را مشکل می کند زیرا علی رغم وجود حذف اگزونی در کروموزوم دیگر، تعداد ژن های SMN سالم، نرمال گزارش می شوند).
• 2% بیماران دارای جهش de novo هستند (با وجود داشتن فقط یک والد ناقل و دریافت نسخه جهش یافته، نسخه دوم نیز در آنها به صورت de novo جهش پیدا کرده است)

درمان:

برای آتروفی عضلانی نخاعی درمان قطعی وجود ندارد اما تحقیقات اخیر به دنبال راهی برای درمان این بیماری است. علاقه زیادی به ژن درمانی برای SMA وجود دارد که برای ارائه یک کپی عملکردی از ژن SMN1 به نورون های حرکتی طراحی شده است. یک کپی طبیعی از ژن SMN1، یعنی برای اگزون های 7 تا 8 حذف نشده است، در یک "کپسید"، پوسته یک ویروس مرتبط با آدنو مهندسی شده ژنتیکی تحویل داده می شود. آزمایشات اولیه امیدوارکننده بوده است. در حالی که درمان‌ های موجود نیز برای کنترل و جلوگیری از پیشرفت بیماری انجام می‌شود. به‌عنوان‌ مثال می‌توان به موارد زیر اشاره کرد:

• ورزش و تجهیزات ورزشی برای کمک به حرکت و تنفس
• استفاده از لوله‌های تغذیه و رژیم غذایی
• عمل جراحی و استفاده از بریس برای رفع مشکل مفاصل و نخاع

در کل درمان مؤثر ندارد ولی یکی از این راه ها:

• درمان با الیگونوکلئوتید آنتی سنس (ASO) و تبدیل ژن SMN2 به ژن عملکردی SMN1 به طور بالقوه پتانسیل بالایی برای استفاده در بیماران دارد.

درروند درمان یک گروه متخصص پزشکی شامل فیزیوتراپ، کار درمان و متخصص زبان و تکلم با یکدیگر همکاری می‌کنند.